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科学家们揭示了基因突变如何引起面部特定的出生缺陷

<p>研究人员已经发现基本细胞功能所需的基因突变如何导致面部特异性出生缺陷图片:Chelsea Turner / MIT美国出生的750名婴儿中约有1名患有某种颅面畸形,占约三分之一所有出生缺陷许多这些颅面疾病都是由“管家”基因的突变引起的,因为它们是基本功能所必需的,例如构建蛋白质或复制DNA</p><p>体内所有细胞都需要这些管家基因,所以科学家们一直想知道为什么这些突变会在面部组织中产生缺陷麻省理工学院和斯坦福大学的研究人员现在已经发现了一种这样的突变如何导致Treacher-Collins综合症中出现的面部畸形,这种疾病会影响1万到25,000和1 / 50,000的婴儿,并产生不发达的面部骨头,特别是在下巴和脸颊上</p><p>团队发现形成脸部的胚胎细胞是对突变更敏感,因为它们更容易激活一种诱导细胞死亡以应对压力的途径这种途径是由一种叫做p53的蛋白介导的</p><p>这一新发现标志着科学家第一次确定管家基因突变如何具有组织特异性胚胎发育过程中的影响“我们能够在分子水平上缩小用于在所有细胞中制造核糖体的一般调节因子的问题如何导致特定细胞类型的缺陷,”麻省理工学院生物学助理教授Eliezer Calo说</p><p>该研究的主要作者,斯坦福大学化学与系统生物学教授Joanna Wysocka是该研究的高级作者,该研究出现在1月24日的网络版“自然从突变到疾病Treacher-Collins综合症”中引起的编码聚合酶组装和功能所需蛋白质的基因突变这些蛋白质称为TCOF1,POLR1C和POLR1D,属于转录构成细胞器的基因,称为核糖体</p><p>核糖体对所有细胞都至关重要“我们试图理解的问题是,如果体内所有细胞都需要核糖体发挥作用,制造所需的组分突变是怎么回事</p><p>核糖体导致颅面疾病</p><p>在这些情况下,你会发现身体的所有细胞类型都会受到同样的影响,但事实并非如此,“Calo说在胚胎发育期间,这些突变特别影响一种被称为颅神经嵴细胞的胚胎细胞,形成面孔研究人员已经知道这些突变破坏了核糖体的形成,但是他们并不确切知道这是怎么发生的</p><p>为了研究这一过程,研究人员设计了斑马鱼和称为非洲爪蟾的水生蛙的幼虫来表达含有这些的蛋白质</p><p>突变他们的实验表明这些突变会导致一种名为DDX21的酶功能受损当DDX21与DNA分离时,编码核糖体蛋白的基因不会被转录,因此核糖体缺少关键成分,无法正常发挥作用但是, DDX21的丢失似乎只发生在对p53活化高度敏感的细胞中,包括颅神经嵴细胞然后这些细胞经历程序性细胞死亡,导致Treacher-Collins综合征中出现的面部畸形,Calo说其他胚胎细胞,包括其他类型的神经嵴细胞,形成神经和身体的其他部分,如结缔组织,不受DDX21损失的影响DNA损伤的作用研究人员还发现,POLR1C和POLR1D的突变也会对编码一些构成核糖体的RNA分子的DNA序列造成损害.DNA损伤的数量与严重程度密切相关个体幼虫中出现畸形,POLR1C突变导致DNA损伤远远多于POLR1D突变研究人员认为DNA损伤的这些差异可以解释为什么Treacher-Collins综合症的严重程度可能因个体而异,Calo的实验室正在研究为什么受影响细胞在这些特定序列中经历了更高水平的DNA损伤研究人员也正在研究能够进行p</p><p>的化合物通过使颅神经嵴细胞对p53诱导的细胞死亡更具抵抗力,可以潜在地预防颅面缺损 这种干预措施可能会产生很大的影响,但必须在胚胎发育的早期阶段进行定位,因为颅神经嵴细胞开始形成组织层,这些组织层将在人类胚胎发育约三周后成为面部</p><p>该研究由美国国立卫生研究院,霍华德休斯医学研究所和March of Dimes基金会出版:Eliezer Calo等,“组织选择性核仁应激和rDNA损伤在发育障碍中的作用”,Nature,2018; doi:101038 / nature25449来源:

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